Zanyatie 1

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
УЧРЕЖДЕНИЕ ОБРАЗОВАНИЯ
« ГОМЕЛЬСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»

Кафедра общей и клинической фармакологии







Утверждено на заседании кафедры
Протокол № ___от «___» _______201__
Зав. кафедрой: д.м.н., профессор Михайлова Е.И.






ТЕМА: «НОМЕНКЛАТУРА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.
ПРАВИЛА ВЫПИСЫВАНИЯ И ОТПУСКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.
ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ У ДЕТЕЙ И ЛИЦ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА, ЖЕНЩИН В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ И ЛАКТАЦИИ, ПАЦИЕНТОВ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПЕЧЕНИ И ПОЧЕК. НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ НА ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА.
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СТЕРОИДНЫХ И НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ И БОЛЕУТОЛЯЮЩИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ»



Учебно-методическая разработка для студентов 6 курса лечебного факультета








Зав. кафедрой: д.м.н., профессор Е.И. Михайлова
Составитель: О.Н. Воловикова






Гомель, 2013
Методическая разработка предназначена для самостоятельной работы студентов. В ней представлены:
Актуальность темы
Цель занятия (умение и знание)
Базисные разделы
Рекомендуемая литература
Вопросы для самоподготовки
Графическая структура темы занятия
Схема обследования больного
Самостоятельная работа студентов
Клинические задачи и тестовый контроль
I. Актуальность темы
Согласно определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), побочные реакции (неблагоприятные лекарственные реакции) – вредные, опасные для организма реакции, развивающиеся при приеме ЛС в дозах, используемых у человека для профилактики, диагностики и/или лечения заболеваний, а также для коррекции и модификации физиологических функций.
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) представляют собой обширную и разнообразную по химическому строению группу лекарственных средств, широко применяющихся в клинической практике. Исторически это наиболее старая группа противовоспалительных (антифлогистических) средств. В настоящее время имеется большой арсенал НПВС (более 25 наименований), а в практической медицине используется для лечения более 1000 созданных на их основе лекарственных средств. Особенностью современных НПВС является многообразие лекарственных форм, в том числе для местного применения в виде мазей, гелей, спреев, а также свечей и препаратов для парентерального введения.
Боль – одна из самых распространенных жалоб, заставляющих пациента обратиться к врачу, – почти всегда свидетельствует о наличии патологического процесса. В любую терапевтическую схему должно входить как лечение основного заболевания, так и устранение боли. Знание лекарственных препаратов группы анальгетиков, особенностей их фармакодинамики и фармакокинетики даст возможность обеспечивать адекватное обезболивание.
II. Цель занятия
Изучить важную роль гормональных препаратов стероидной структуры в современной медицинской практике, разобраться в типах фармакологического действия на организм, показаниях и противопоказаниях к назначению. Освоить особенности фармакотерапии воспаления с учетом особенностей фармакокинетики и фармакодинамики НПВС. Уметь оценивать возможности использования болеутоляющих средств, учитывая их фармакокинетику и фармакодинамику.
Студент должен знать
клиническую фармакологию воспаления;
механизм обезболивающего действия наркотических и ненаркотических анальгетиков;
фармакологическую характеристику болеутоляющих препаратов;
классификацию стероидных гормональных средств;
особенности фармакокинетики и фармакодинамики стероидных средств;
свойства и предназначения глюкокортикоидных средств.
Студент должен уметь
описать общие и индивидуальные ограничения терапевтического использования глюкокортикоидов;
находить решения для минимизации побочных эффектов стероидных средств;
выбирать оптимальные средства фармакотерапии в зависимости от вида патологии;
описать общие и индивидуальные ограничения терапевтического использования НПВС;
находить решения для минимизации побочных эффектов фармакотерапии воспаления;
обосновывать выбор препарата из группы стероидных и нестероидных противовоспалительных, болеутоляющих лекарственных средств с учетом абсолютных и относительных противопоказаний.
III. Разделы, изученные ранее и необходимые для данного занятия (базисные знания)
анатомо-физиологические особенности надпочечников;
анатомия и физиология ноцицептивной и антиноцицептивной системы;
медиаторы боли;
патогенез болевого шока;
биохимия фосфолипидов и их производных;
участие простагландинов в физиологических процессах.
Литература
1. Учебники по анатомии, нормальной и патологической физиологии для студентов медицинских ВУЗов.
IV. Рекомендуемая литература по теме занятия
Основная литература
Кукес, В.Г. Клиническая фармакология / Под ред. В.Г. Кукеса ( М.: ГЭОТАР – Медиа, 2006. ( 86 – 103, 129 – 153, 534 – 568, 681 – 694 с.
Белоусов, Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия / Ю.В. Белоусов, В.С. Моисеев, В.К. Лепахин. ( М., 2000. ( С. 266–288.
Дополнительная литература
Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. ( М., 2006. ( 1200с.
Клинико-фармакологическая классификация лекарственных средств: учебно-методическое пособие / М.К. Кевра [и др.]. Минск: БГМУ, 2009. 64 с.
Хапалюк, А.В. Общие вопросы клинической фармакологии и доказательной медицины: учебное пособие / А.В. Хапалюк. Минск: БГМУ, 2003. 74 с.
Машковский, М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей: в 2-х частях/ М.Д. Машковский. – 14-е изд., перер. и доп. – М., 2002. – 608 с.
Схема учебной истории болезни и клинической фармакологии: учеб.-метод. пособие для студ. мед. вузов / Е.И. Михайлова [и др.]. – Гомель: УО ГомГМУ, 2011. – 24 с.
Тестовые задания по клинической фармакологии: учеб.-метод. пособие для студ. 6 курса лечеб. и мед.-диагн. фак-в вузов / Е.И. Михайлова [и др.]. – Гомель: УО ГомГМУ, 2012. – 111 с.
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. Под общей редакцией А.Г. Гилмана, редакторы Дж.Хардман и Л. Лимберд. В четырех томах. Пер. с англ.-М.: Практика, 2006. – 336 с.
Клиническая фармакология в педиатрии: Учебное пособие / В.П. Булатов и др. – 2е изд.- Ростов н/Д: Феникс, 2006. – 240 с.
V. Вопросы для самоподготовки
Вопросы по базисным знаниям
роль простагландинов в поддержании нормального кровотока внутренних органов;
образование медиаторов воспаления из фосфолипидов;
метаболиты арахидоновой кислоты и их основные эффекты;
определение боли, пути проведения болевых импульсов;
структура и функции антиноцицептивной системы;
биохимия синтеза глюкокортикостероидов.
По изучаемой теме
клиническая фармакология опиоидных анальгетиков: механизм действия, фармакокинетика и фармакодинамика, особенности отдельных препаратов;
клиническая фармакология неопиоидных анальгетиков: классификация, механизм действия, фармакокинетика, фармакодинамика, побочные эффекты;
принципы выбора аналгезирующего средства;
сравнительная характеристика опиоидных агонистов по эффективности, продолжительности действия, токсичности;
области медицинского применения наркотических анальгетиков. Побочные и токсические эффекты;
анальгетики смешанного типа действия (трамадол);
механизм развития и профилактика «нестероидной гастродуоденопатии»;
понятие о нейролептаналгезии;
вспомогательные средства для устранения острых и хронических болевых синдромов: клонидин, амитриптилин, кетамин, карбамазепин, бензофурокаин, баклофен, дифенгидрамин. Механизмы болеутоляющего действия, применение;
классификация препаратов глюкокортикоидов;
основные эффекты глюкокортикоидов;
принципы терапии глюкокортикоидами;
показания к применению, побочные эффекты;
осложнения глюкокортикостероидной терапии: профилактика и возможные методы коррекции.
Препараты, которые должны быть усвоены студентами
Опиоидные анальгетики: морфин, промедол, фентанил, бупренорфин, буторфанол.
Неопиоидные анальгетики: диклофенак, индометацин, кеторолак, мелоксикам, ибупрофен, нимесулид, ацетилсалициловая кислота, метамизол, парацетамол, трамадол.
ГКС: будесонид, флутиказона пропионат, преднизолон, полькортолон, дексаметазон, метилпреднизолон, кеналог.

Темы УИРС
медицинские и социальные аспекты борьбы с лекарственной зависимостью;
НПВС – проблемы самолечения.
Дидактические средства для организации самостоятельной работы студентов
Компьютерная база данных
Задачи, тестовый контроль
Тематические больные
Результаты лабораторных и инструментальных методов исследования у больных с острым и хроническим болевым синдромом, бронхообструктивным синдромом
Банк заданий для самостоятельной работы студентов
VI. Учебный материал
Номенклатура лекарственных средств
Лекарственное средство (лекарственный препарат) может быть веществом или смесью веществ естественного, синтетического или биотехнологического происхождения, которое используются для профилактики, диагностики и лечения заболеваний, изменения состояния или физиологических функций организма.
Лекарственное средство имеет три вида названий:
ПОЛНОЕ ХИМИЧЕСКОЕ НАЗВАНИЕ – слишком сложное и не употребляется во врачебной практике, оно соответствует химической формуле и приводится в справочниках – циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо- (1-пиперазинил)-3-хинолин-карбоновая кислота;
МЕЖДУНАРОДНОЕ НЕПАТЕНТОВАННОЕ НАЗВАНИЕ – название ЛС, утверждаемое официальными органами здравоохранения и используемое в национальных и международных фармакопеях (сборниках стандартов и положений, нормирующих качество лекарственных препаратов) – эналаприл, ципрофлоксацин и т.д.;
ПАТЕНТОВАННОЕ (КОМЕРЧЕСКОЕ) НАЗВАНИЕ – это название присваивается фармацевтическими фирмами и является их собственностью (торговой маркой) – эгилок, ципробай.

Особенности фармакокинетики лекарственных средств детского организма:
несостоятельность метаболизирующей функции печени (поэтому лекарства более токсичны);
кожа и слизистые оболочки обильно васкуляризированы (поэтому ЛС всасываются лучше, чем у взрослых);
ГЭБ более проницаем (это создает сравнительно большие концентрации лекарств в мозге);
высокое содержание воды в тканях;
меньшее количество жировой ткани;
ЛС в меньшей степени связываются с белками плазмы (это может привести к токсическим реакциям, так как увеличивается свободная (активная) фракция);
снижена выделительная функция почек (это приводит к более длительному действию ЛС).
Особенности фармакокинетики лекарственных средств лиц пожилого возраста:
нарушение метаболизма ЛС в печени в результате атрофических и дистрофических изменений;
низкое содержание воды в организме и большее содержание жировой ткани;
снижение белков в плазме (это ведет к увеличению свободной фракции ЛС);
прогрессивное снижение выделительной функции почек;
ЦНС и сердечно-сосудистая система более чувствительны к действию лекарственных веществ.
Особенности фармакокинетики лекарственных средств у женщин в период беременности и лактации:
снижена сократительная и секреторная функция желудка, что приводит к замедлению всасывания плохо растворимых ЛС, в то же время всасываемость других ЛС может повышаться в результате увеличения времени их пребывания в кишечнике в связи с ослаблением его моторики;
вследствие увеличения объема циркулирующей крови (ОЦК), клубочковой фильтрации, активности печеночных ферментов, а также поступление ЛС в организм плода и амниотическую жидкость приводит к снижению концентрации ЛС;

Печень является основным органом, метаболизирующим лекарственные вещества. Поэтому заболевания печени сопровождаются:
изменением эффекта «первого прохождения», при котором нарушается активация пролекарств или увеличивается системная биодоступность лекарств, инактивируемых печенью;
увеличением периода полувыведения ЛС, что приводит к повышению вероятности развития токсических осложнений лекарственной терапии;
нарушением механизмов метаболизма ЛС, активацией альтернативных путей метаболизма, что может приводить к появлению токсических соединений.
При заболеваниях печени в первую очередь изменяются фармакокинетические параметры препаратов, имеющих высокий печеночный клиренс.
Практически все лекарственные вещества в той или иной степени выводятся из организма почками, поэтому при их заболеваниях ЛС задерживаются в организме, что приводит к повышению вероятности развития токсических эффектов. Кроме того, многие заболевания почек сопровождаются изменением рН мочи, что также меняет интенсивность элиминации препаратов.
Использование лекарственных средств пациентами со сниженной функцией почек может вызывать проблемы по нескольким причинам:
нарушение экскреции лекарственного вещества или его метаболитов может привести к интоксикации;
чувствительность к некоторым ЛС повышается, даже если их элиминация не нарушена;
многие побочные эффекты плохо переносятся пациентами с почечной недостаточностью;
некоторые ЛВ становятся неэффективными при снижении функциональной активности почек.
Многих из этих проблем можно избежать, снижая дозу или используя другие лекарственные средства.

Классификация побочных действий лекарственных средств:
прогнозируемые побочные реакции;
непрогнозируемые побочные реакции, проявляющиеся у чувствительных пациентов.

Нежелательные эффекты, связанные с терапевтической концентрацией ЛС в крови:
аллергические реакции;
псевдоаллергические реакции;
генетически детерминированные реакции (идиосинкразия);
синдром психической и физической зависимости.
Аллергические реакции на препарат всегда возникают только после повторного приема, т. е. в тех случаях, когда организм пациента был предварительно к нему сенсибилизирован. Так как большинство ЛС имеют относительно небольшую молекулярную массу, они не могут рассматриваться как полные антигены (пептиды, полисахариды и т. д.), а являются неполными антигенами гаптенами. ЛС становятся полным антигеном лишь после того, как попав в организм больного, образуют комплекс с белками.
Псевдоаллергические реакции (анафилактоидные) характеризуются непосредственным влиянием лекарственного средства на тучную клетку, без синтеза IgE. В отличие от аллергических реакций, они дозозависимы. У больного, как правило, нет отягощенного аллергического анамнеза. Псевдоаллергические реакции могут быть вызваны ампициллином, йодсодержащими рентгеноконтрастными веществами, местными анестетиками и др.
Идиосинкразия генетически детерминированная непереносимость лекарственных веществ. Генетические реакции предугадать невозможно. Они связаны с наследственными дефектами ферментных систем либо с наследственными болезнями обмена веществ.
Например, недостаточность псевдохолинэстеразы сопровождается подавлением разрушения дитилина (что ведет к длительной миорелаксации). Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы сопровождается снижением активности ряда восстанавливающих ферментов (глутатионредуктазы и др.). Попадание лекарств-окислителей (сульфаниламидов, нитрофуранов, противомалярийных средств хинина, хингамина, примахина и т.п.) в организм приводит к возникновению гемолиза эритроцитов и образованию метгемоглобина. Наследственная аномалия саркоплазматического ретикулума сопровождается нарушением фиксации кальция на актомиозине и общего кислотно-основного состояния при применении галотана, барбитуратов и других препаратов, используемых в основном в анестезиологической практике. Возникает злокачественная гипертермия, которая может привести к гибели пациента.
Психическая и физическая зависимость (наркомания). Развитие наркомании вызывают такие препараты, как опий и его алкалоиды (морфин, кодеин, героин), промедол, кокаин, амфетамин, этанол, некоторые барбитураты и др.
Эйфория является первопричиной неконтролируемого потребления наркотика или развития психической зависимости. Эйфория характеризуется исчезновением или притуплением неприятных эмоций, чувства страха, тревоги. Желание испытать эйфорию еще раз и является причиной возникновения психической зависимости.
Физическая зависимость связана с появлением абстининтного синдрома (синдрома отмены, или лишения): озноба, гипертермии, резких колебаний АД, мышечных и суставных болей, рвоты, тревоги, враждебности, бессонницы. При этом количество и интенсивность проявления симптомов связаны со степенью физической зависимости.
Возможно, механизм развития физической зависимости связан с тем, что наркотические аналгетики, активируя опиатные рецепторы по принципу обратной связи, тормозят освобождение эндогенных опиатных пептидов, постепенно заменяя их активность. В результате отмены аналгетиков возникает недостаточность и вводимого ранее аналгетика, и эндогенного пептида. Развивается синдром отмены.
Нежелательные эффекты, связанные с токсической концентрацией ЛС в крови (в основном характерны для ЛС с узкой широтой терапевтического действия):
нефротоксичность (аминогликозиды);
ототоксичность (длительный прием аминогликозидов может привести к снижению слуха, вплоть до развития необратимой глухоты);
гематотоксичность (антибиотик левомицетин окзывает угнетающее действие на кроветворную систему);
нейротоксичность (противомикробный препарат из группы фторхинолонов ломефлоксацин вызывает бессонницу, головную боль);
гастротоксичность (салицилаты при длительном приеме могут приводить к язвенной болезни);
гепатотоксичность (антибиотики-линкозамиды вызывают желтуху с повышением уровня в плазме крови печеночных трансаминаз, свидетельствующим о поражении ткани печени);
кардиотоксичность (противоопухолевые антибиотики).
Нежелательные эффекты, не зависящие от концентрации ЛС в крови:
дисбактериоз;
суперинфекция;
гиповитаминоз;
иммунодефицит.
Дисбактериоз это качественное или количественное изменение микрофлоры ЖКТ под действием антимикробного препарата. Формируется обычно при пероральном применении многих антибиотиков, особенно при их длительном введении.
Суперинфекция развивается при применении высокоактивных антибиотиков и других противомикробных средств. Ее возникновение связано с тем, что антибиотики подавляют чувствительную к ним микрофлору, а устойчивая к антибиотикам микрофлора (апатогенная или условнопатогенная) начинает усиленно размножаться и в определенных условиях может стать причиной нового заболевания суперинфекции.
Клиническая фармакология болеутоляющих лекарственных средств
Анальгетики это препараты, которые при резорбтивном действии избирательно подавляют болевую чувствительность. Исходя из фармакодинамики соответствующих препаратов, их подразделяют на следующие группы:
Средства преимущественно центрального действия
Опиоидные анальгетики.
Неопиоидные препараты с анальгетической активностью:
неопиоидные анальгетики (производные парааминофенола (анилина) парацетамол);
препараты из различных фармакологических групп с анальгетическим компонентом действия (антидепрессанты, противосудорожные препараты, клофелин, кетамин, блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов, закись азота и др.).
Средства преимущественно периферического действия
Неопиоидные анальгетики (собственно НПВС).
Средства смешанного типа действия
трамадол.
Опиоидные анальгетики
Одним из механизмов эндогенного (и фармакологического) подавления боли является активация опиатных рецепторов. В физиологических условиях стимуляция опиоидных рецепторов осуществляется эндогенными опиоидами (эндорфинами, энкефалинами, донорфином). Помимо подавления чувства боли, эти вещества также меняют ряд вегетативных и эмоциональных реакций.
Таб.1. Виды и эффекты стимуляции опиоидных рецепторов
Тип рецептора
Эндогенные лиганды
Локализация
Эффекты стимуляции


· (мю)
эндоморфины
неостриатум, кора головного мозга, таламус, n. аccumbens, гиппокамп, миндалевидное тело, поверхностный слой серого вещества задних рогов спинного мозга, большое ядро шва, околопроводное серое вещество
супраспинальная анальгезия




физическая зависимость




респираторная депрессия




угнетение перистальтики ЖКТ




брадикардия




седация




миоз




эйфория


· (каппа)
динорфины
кора головного мозга, n. аccumbens, перегородка, межножковое ядро
спинальная анальгезия




выраженный седативный эффект




миоз




угнетение высвобождение АДГ


· (дельта)
энкефалины
обонятельная луковица, кора головного мозга, n. аccumbens, таламус, гипоталамус, ствол головного мозга, поверхностный слой серого вещества задних рогов спинного мозга
спинальная анальгезия (существенного уровня не достигает)




эйфория, возможно галлюцинации




физическая зависимость




депрессия дыхания




тошнота


· (сигма)

точное расположение неизвестно, ряд авторов считает, что они не являются истинными опиатными рецепторами (т.к. антагонист опиоидных рецепторов налоксон на них не действует)
дисфория, галлюцинации




тахикардия




депрессия дыхания




артериальная гипотензия


· (эпсилон)
недостаточно изучены

Наибольшее значение имеют 4 первых типа. Анальгетический эффект прежде всего опосредован мю- и каппа-рецепторами, но в большей степени мю-рецепторами.
трансдермально (трансдермальная форма фентанила в виде пластыря «Дюрогезик»);
сублингвально (бупренорфин);
Опиоидные (наркотические) анальгетики
· это вещества естественного и синтетического происхождения, взаимодействующие с опиатными рецепторами. Классификация опиодных анальгетиков по влиянию на рецепторы:
Полные агонисты неизбирательно возбуждают все типы опиоидных рецепторов (подобно эндогенным опиоидам).
морфин;
промедол (тримеперидин);
меперидин (демерол);
фентанил (и его аналоги алфентанил, суфентанил, ремифентанил).
Парциальные (частичные) агонисты связываются с рецепторами и блокируют присоединение полного агониста к рецептору, активируют рецепторы, но слабее и вызываемая ими реакция не достигает большой выраженности.
бупренорфин.
Агонисты-антагонисты активируют одну группу опиоидных рецепторов (действуя как полный или парциальный агонист), а другую группу рецепторов блокируют, подобно антагонистам.
пентазоцин;
налорфин;
налбуфин;
буторфанол.
Механизм действия: связываются с опиатными рецепторами, что приводит к нарушению межнейронной передачи болевых импульсов, повышают порог болевой чувствительности, нарушают субъективно-эмоциональное восприятие, оценку боли и реакцию на нее.
Фармакологические эффекты:
анальгезия;
седативный эффект;
эйфория за счет активации лимбической системы (этим обусловлено развитие физической зависимости);
противокашлевой эффект угнетают кашлевой центр продолговатого мозга (может быть полезен у пациентов с онкологическими заболеваниями легких и у больных, нуждающихся в длительной ИВЛ);
депрессия дыхания, вплоть до апноэ (степень выраженности зависит не только от используемого препарата, но и от пути введения; при системных путях введения респираторная депрессия выражена более значительно);
тошнота и рвота являются результатом прямой стимуляции хеморецепторов триггерной зоны рвотного центра.
миоз является результатом стимуляции ядра глазодвигательного нерва (при увеличении внутричерепного давления имеет место расширение зрачка, при назначении опиатов, этот признак исчезает, что может привести к неправильной оценке состояния у больных с ЧМТ).
спазм детрузора и сфинктера мочевого пузыря, что приводит к острой задержке мочи.
снижение перистальтики ЖКТ, что приводит к запорам.
повышение тонуса сфинктера Одди (билиарный спазм).
влияние на АД у относительно здоровых пациентов в положении на спине незначительно. Однако у пациентов, имеющих гиповолемию или получавших сосудорасширяющие препараты, возможно развитие гипотензии, что связано с депрессией вазомоторного центра.
Для минимизации риска побочных эффектов и осложнений при использовании наркотических анальгетиков необходимо учитывать следующие факторы:
возраст повышенная чувствительность к опиоидам отмечается у новорожденных и у пожилых людей;
длительность оперативного вмешательства предполагаемая длительность анальгетического эффекта опиоида должна быть сопоставима с продолжительностью операции;
действие других используемых препаратов анестетики и седативные средства могут усиливать эффекты опиоидов;
наличие заболеваний легких противокашлевое действие опиоидов может нарушать дренирование бронхиального секрета;
эндокринные нарушения при гипотиреоидизме и болезни Аддисона чувствительность к опиоидам повышена;
заболевания печени могут уменьшать уровень метаболизма препаратов.
Применение опиоидных анальгетиков
Выраженный болевой синдром (травмы, ранения, ожоги, послеоперационный период, инфаркт миокарда, злокачественные новообразования).
Анестезиология (нейролептаналгезия, атаралгезия, премедикация).
Отек легких (угнетают дыхательный центр, уменьшая непродуктивную одышку).
Кашель при злокачественных новообразованиях или на фоне легочного кровотечения.
Осложнения опиоидных анальгетиков
Депрессия дыхания, вплоть до апноэ.
Избыточная седация, сонливость.
Тошнота и рвота.
Эйфория, дисфория.
Нестабильность гемодинамики.
Запор.
Толерантность.
Зависимость.
Олиго- или анурия.
Аллергические реакции.
Таб. 2. Особенности отдельных опиоидных препаратов
Препарат
Особенности фармакокинетики
Особенности фармакодинамики

морфин (эталонный препарат)
быстро и полностью абсорбируется после внутримышечной инъекции за 20 минут;
связывание с белками плазмы на 26-36%;
продолжительность действия 4-6 часов;
биотрансформация в основном в печени;
выводится в основном в виде метаболитов с мочой и калом.
угнетение ЧСС и снижение АД (повышение тонуса n. vagus);
бронхоспазм и снижение АД (выброс гистамина);
повышение тонуса желчного пузыря, спазм сфинктера Одди;
выброс АДГ; ингибирование выброса АКТГ, ФСГ и ЛГ.

меперидин (синтетич.)
быстро абсорбируется при внутримышечном введении;
длительность действия 2-4 часа;
связь с белками 58-82%;
метаболизируется в печени.
анальгетическая активность: меперидин : морфин = 1 : 10;
не вызывает брадикардия;
может нарушать опорожнение желудка и увеличивать давление в желчных путях (но меньше, чем морфин);
депрессия дыхания: морфин > меперидин;
тошнота и рвота: морфин > меперидин;
развитие зависимости при длительном применении.

фентанил (синтет.)
липофильность: в 7000раз > морфина. Легко проникает через мембраны;
длительность действия 20-30 минут;
с белками плазмы связывается на 79-87%;
биотрансформация происходит главным образом в печени;
выводится почками и ЖКТ в виде метаболитов (10% выводится в неизмененном виде).
анальгетическая активность: морфин : фентанил = 1 : 100-130;
легко проникает через ГЭБ;
снижает АД (вазодилятация, уменьшения венозного возврата и сердечного выброса опасность усугубления нарушений коронарного кровообращения при ИБС);
при введении больших доз может накапливаться в жировой и мышечной ткани с развитием пролонгированной депрессии дыхания;
болюсное введение может привести к ригидности грудной клетки.

промедол
длительность действия 3-4 часа.
умеренный спазмолитический эффект на гладкую мускулатуру внутренних органов и усиление сокращений матки;
депрессия дыхания: морфин > промедол;
анальгетическая активность: промедол : морфин = 1 : 2;
возбуждение n. vagus и рвотного центра: морфин > промедол;
более активен, чем меперидин (в 5-6 раз), не отличаясь существенно по токсичности.

альфентанил
липофильность: фентанил > альфентанил;
быстрее элиминируется, чем фентанил;
слабее фентанила в 4 раза;
продолжительность действия в 3 раза короче (10-15 минут);
средние дозы: нет изменений гемодинамики;
большие дозы: увеличение ЧСС и сердечного выброса;
выраженность побочных эффектов меньше, чем у фентанила.

сульфента-нил
длительность действия 20-45 минут;
с белками плазмы связывается около 92%.
анальгетическая активность: фентанил : сульфентанил = 1 : 5-10;
при болюсном введении возможна брадикардия;
не высвобождает гистамин;
депрессия дыхания: реже, чем фентанил.

ремифента-нил
до 70 % препарата связывается с белками плазмы;
основной путь метаболизма: внепеченочный гидролиз неспецифическими эстеразами крови и тканей;
длительность действия 2-5 минут;
90% препарата в виде метаболита экскретируется мочой.
вызывает умеренное снижение АД, урежение ЧСС и уменьшение сердечного выброса;
дозозависимая депрессия дыхания;
не влияет на внутричерепное давление;
не вызывает выброса гистамина.

Неопиоидные анальгетики
Отличие неопиоидных анальгетиков от опиодных:
не влияют на опиоидные рецепторы;
не вызывают лекарственной зависимости;
не имеют фармакодинамических антагонистов;
не угнетают дыхательный и кашлевой центры;
не вызывают запоров.
Механизм действия неопиоидных анальгетиков.
Основной: это угнетение синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты за счет ингибирования фермента циклооксигеназы в ЦНС и в периферических тканях.
К другим возможным и менее изученным механизмам действия можно отнести: торможение активации нейтрофилов, предупреждение повреждения клетки (торможение перекисного окисления липидов и стабилизация мембран лизосом), блокада энергообеспечения воспаления (торможение синтеза АТФ), торможение проведения болевых импульсов в ЦНС.
Фармакологические эффекты неопиоидных анальгетиков
Анальгетический. Под действием повреждающего фактора в очаге воспаления активируется фермент фосфолипаза А2, отщепляющий из фосфолипидов мембран свободную арахидоновую кислоту. Последняя под влиянием ЦОГ-2 превращается в простагландины (Pg E2, Pg I2), повышающие чувствительность болевых рецепторов к воздействию эндогенных альгогенов (субстанция Р, брадикинин, серотонин, брадикинин и др.) и увеличивающих их концентрацию в очаге воспаления. Наряду с этим, простагландины, особенно Pg E, принимают участие в проведении болевого импульса в ЦНС.
Жаропонижающий. Развивается в результате снижения активации центра терморегуляции (ингибируется синтез простагландинов, участвующих в развитии лихорадки).
Противовоспалительный (отсюда название всей группы НПВС).
Антиагрегантный (тормозят синтез тромбоксана А2).
Побочные эффекты неопиоидных анальгетиков
Нарушения со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, язвы желудка). Причиной повреждение слизистой оболочки желудка является торможение синтеза протекторных простагландинов, которые обеспечивают непроницаемость слизи для соляной кислоты (в результате неизбирательного блока физиологической ЦОГ-1).
Нефротоксичность (ОПН, нефротический синдром, острый интерстициальный нефрит) проявляется у больных с уже нарушенной функцией почек, а также при сопутствующей сердечной недостаточности.
Гепатотоксичность.
Повышенная кровоточивость (наиболее опасно для пациентов с риском кровотечений).
Аллергические реакции.
Таб. 3. Особенности отдельных неопиоидных аналгетиков
Препарат
Особенности фармакокинетики
Особенности фармакодинамики

парацетамол (перфалган
· в/в форма)
метаболизируется в печени;
выводится через почки;
увеличение Т1/2 при циррозе печени;
РДмакс 1г. СДмакс 4 г.
не обладает противовоспалительным действием;
анальгетик центрального действия.

анальгин
связывается с белками плазмы (повышает фармакологический эффект непрямых антикоагулянтов, сульфаниламидов и др.);
выводится преимущественно с мочой в форме метаболитов;
РДмакс 1г. СДмакс 3 г. Дети: 50-100 мг/10 кг через 6-8 часов.
практически не обладает противовоспалительным действием;
при длительном использовании может вызвать агранулоцитоз.

кеторолак
связывается с белками плазмы на 99%;
продолжительности действия 4-6 часов;
90% выводится с мочой, остальное через кишечник;
СДмакс 90 мг. РД 15-30 мг через 4-6 часов.
мощное анальгетическое действие (по силе близок к опиоидам);
уменьшает потребность в опиоидных анальгетиках;
обладает противовоспалительным и умеренным жаропонижающим действием;
высокий риск язвообразования при длительном приеме;
увеличивается риск кровотечения при одновременном приеме с антикоагулянтами;
может увеличивать 1-й период родов (противопоказан в акушерстве);
противопоказан до 16 лет.

лорноксикам
на 99% связывается с белками плазмы;
метаболизируется полностью;
выводится почками (1/3) и печенью (2/3);
СДмакс 16 мг. РД 8-16 мг в/в или в/м 1-2 раза в сутки.
выраженное анальгезирующее и противовоспалительное действие;
селективный ингибитор ЦОГ-2 (снижен риск побочных эффектов);
увеличение времени кровотечения и повышение риска кровотечений при одновременном применении с антикоагулянтами;
снижает мочегонный эффект диуретиков;
уменьшает гипотензивное действие
·-блокаторов и ИАПФ;
противопоказан при беременности, в период лактации, до 18 лет.

СДмакс
· максимальная суточная доза;
РДмакс
· максимальная разовая доза;
РД
· средняя разовая доза.
Средства смешанного типа действия
Трамадол
· синтетический опиоид, производное циклогексанола, средней силы действия. Не является наркотиком, характеризуется крайне низкой степенью привыкания.
Особенности фармакокинетики: на 20% связывается с белками плазмы. Метаболизируется в печени, выводится преимущественно почками. Длительность действия составляет 3-5 часов.
Особенности фармакодинамики: кроме непосредственного действия на опиоидные рецепторы (
·-,
·- и
·-), ингибирует обратный захват норадреналина и серотонина (неопиоидный компонент в механизме действия). Анальгетическая активность составляет 0,05-0,09 активности морфина. Обладает седативным действием. Не вызывает опасных побочных эффектов (депрессии дыхания, брадикардии и др.), но может вызывать тошноту, головокружение. Имеет низкий наркогенный потенциал (но нельзя полностью исключить вероятность развития лекарственной зависимости после длительного применения).
Дозирование. Взрослые: 50-100 мг в/в или в/м 4-6 раз в сутки (максимальная суточная доза 400 мг). Дети: противопоказан до 1 года, от 1 до 14 лет 1-2 мг/кг

Глюкокортикоиды – группа препаратов, являющихся структурными и функциональными аналогами гормонов, синтезируемых пучковой зоной коры надпочечников. Секреция глюкокортикоидов контролируется гипофизом путем высвобождения кортикотропина (АКТГ), секреция которого в свою очередь регулируется рилизинг-гормоном гипоталамуса.
Концентрация глюкокортикоидов в крови (в том числе и синтетических аналогов) в обратно пропорциональной зависимости определяет скорость высвобождения рилизинг-гормона, что характеризует регуляцию всей системы по механизму обратной связи.
Ведущим звеном в действии глюкокортикоидных гормонов на клетку является их влияние на функциональную активность генетического аппарата. Многочисленными исследованиями установлено, что первичным звеном в действии глюкокортикоидных гормонов на клетку является их взаимодействие со специфическими рецепторами органов-мишеней, после чего проявляется их функциональная активность. Количество глюкокортикоидных рецепторов может меняться.
Проникновение гормона в клетку возможно в связанном с рецептором комплексе, с белком-переносчиком или пассивно, что зависит от локализации рецепторов, с которыми происходит преимущественное связывание гормона.
Исследования последних лет показали, что воздействие глюкокортикоидов (ГК) на биосинтез матричных РНК (м-РНК) является основным этапом в реализации биологических эффектов ГК в клетках органов-мишеней.
Определяющим в механизме противовоспалительного действия ГК является их способность индуцировать синтез одних (липокортин) и подавлять синтез других (коллаген) белков в клетках. Липокортин обладает способностью блокировать фосфолипазу А2 клеточных мембран, т.е. того фермента, который ответствен за высвобождение фосфолипидсвязанной арахидоновой кислоты. Эта форма арахидоновой кислоты затем превращается в активные противовоспалительные липиды – простагландины, лейкотриены и тромбоксан.
Один из важных механизмов действия ГК – подавление синтеза некоторых цитокинов, принимающих участие в воспалительных реакциях, имеет место также подавление глюкокортикоидами продукции ЦОГ-2.
Механизм действия:
1) Действие на обмен веществ
Стимуляция глюконеогенеза, усиление катаболизма белка, ускорение липолиза.
2) Действие на сердечно-сосудистую систему
Повышение АД, за счет задержки натрия и воды в организме и потенцирования действия катехоламинов.
3) Влияние на иммунитет
Снижают количество эозинофилов, базофилов, моноцитов, лимфоцитов; повышают уровень эритроцитов, нейтрофилов, гемоглобина. Снижают реакцию на Аг, снижают местный иммунитет.
4) Противовоспалительный эффект
Влияют на все фазы воспаления.
Конкурентное влияние на минералокортикоидную активность; лимфолитическое действие и подавление синтеза антител; угнетение функции эозинофилов, базофилов, плазматических и тучных клеток; препятствование агрегации тромбоцитов; стабилизация клеточных мембран блокадой фосфолипазы А2, что приводит к уменьшению синтеза простагландинов и тромбоксанов, лейкотриенов и медленно действующего вещества аллергии, закрытию кальциевых каналов и уменьшению освобождения медиаторов аллергии из цитоплазматических гранул; повышение содержания цАМФ и снижение содержания цГМФ в клетке, что также приводит к уменьшению выделения медиаторов аллергии; предупреждение образования кининов; уменьшение синтеза гистамина и серотонина из аминокислот гистидина и триптофана вследствие блокирования ферментов гистидиндекарбоксилазы и триптофандекарбоксилазы; активация ферментов, гидролизующих гистамин (диаминоксилазы и имидазолметилтрансферазы); уменьшение образования свободных кислородных радикалов; уплотнение мембран лизосом, что препятствует выходу протеолитических ферментов; активизация синтеза ингибиторов протеаз; подавление синтеза коллагеназы; подавление активности гиалуронидазы, что приводит к снижению проницаемости сосудистой стенки, уменьшению экссудации и улучшению микроциркуляции; замедление разрастания сосудов в очаге воспаления; торможение пролиферативных и склеротических процессов (снижение пролиферации фибробластов и синтеза мукополисахаридов, что приводит к уменьшению массы основного вещества соединительной ткани); торможение инфильтрации лимфоцитами, нейтрофилами и макрофагами и выделения из них интерлейкинов и ферментов; предотвращение активации комплемента; блокирование рецепторов макрофагов для IgG и СЗ-компонента комплемента.
Противошоковое действие реализуется повышением адаптационных возможностей организма к различным повреждающим воздействиям (повышение резистентности за счет снижения реактивности, т.е. чувствительности организма к неблагоприятным факторам): восстановление и повышение чувствительности адренорецепторов к адреномиметикам; мембраностабилизирующий и антиоксидантный эффект; повышение концентрации глюкозы в крови; задержка натрия и воды. В ряде исследований показана возможность ГК подавлять активность фосфодиэстеразы, что способствует накоплению цАМФ. Повышение уровня внутриклеточного цАМФ приводит не только к релаксации гладкомышечных клеток бронхов, но и к модуляции функции лейкоцитов и тучных клеток путем подавления выброса лизосомальных энзимов. ГК могут уменьшать повышенное количество тучных клеток, уменьшать лейкоцитарную инфильтрацию, в особенности эозинофильную, в мокроте, увеличивать количество
·-адренергических рецепторов, защищать эпителий бронхов в случае его деструкции и слущивания, снижать бронхиальную гиперреактивность, уменьшать секрецию слизи и отек слизистых бронхов, увеличивать количество подкласса А2 пуриновых рецепторов.
Следует иметь в виду возможность повышения объема циркулирующей крови и артериального давления в результате задержки натрия как проявление минералокортикоидной активности некоторых ГК. При этом не отмечается снижения экскреторной способности в случае водной нагрузки. Это предупреждает избыточный вход воды в клетки и приводит к поддержанию объема внеклеточной жидкости.
На фоне терапии ГК возможно повышение силы сердечных сокращений и тонуса периферических сосудов. Экскреция мочевой кислоты повышается благодаря уменьшению тубулярной реабсорбции.
Назначение ГК приводит к повышению продукции соляной кислоты и пепсина в желудке.
Длительный курс терапии ГК ведет к подавлению секреции АКТГ, тиреотропного гормона, хотя отмечено повышение уровня гормона роста.
Неоднозначно влияние ГК на ЦНС, которое чаще проявляется в повышении настроения, моторной активности, эйфории, однако иногда ГК могут явиться причиной тяжелых психозов. Прямое действие ГК на ЦНС определяется наличием глюкокортикоидных рецепторов в клетках мозга.
Описанные выше эффекты глюкокортикоидов не являются определяющими при их выборе для лечения хронических обструктивных заболеваний легких и других аллергических реакций, тем не менее они значимы и могут лежать в основе развития ряда нежелательных побочных эффектов и осложнений терапии ГК. К ним относятся эффекты на клеточный метаболизм: стимуляция глюконеогенеза в печени; снижение утилизации глюкозы в ткани; увеличение метаболизма белков; увеличение липолиза; оказание “разрушительного” эффекта для метаболического действия других гормонов.
Следует отметить возможность ГК тормозить рост фибробластов и синтеза коллагена, вызывать снижение ретикулоэндотелиального клиренса клеток с антителами, уменьшать уровень иммуноглобулинов без влияния на выработку специфических антител. При достижении высоких концентраций ГК стабилизируют мембраны лизосом, повышают гемоглобин и количество эритроцитов периферической крови.
Метаболическое действие глюкокортикоидов: влияние на метаболизм неорганических веществ, главным образом изменением канальцевой реабсорбции ионов (минералокортикоидные эффекты): задержка натрия и воды; повышение экскреции калия с мочой.
Влияние на метаболизм органических веществ (глюкокортикоидные эффекты):
действие на углеводный обмен: повышение всасывания углеводов из желудочно-кишечного тракта, усиление глюконеогенеза, снижение активности инсулина и гексокиназы и утилизации глюкозы тканями, что может вызывать гипергликемию, глюкозурию, истощение инсулярного аппарата поджелудочной железы, стероидный сахарный диабет;
антианаболическое и катаболическое действия на белковый обмен: снижение синтеза белков из аминокислот, усиление распада белков (повышение концентрации мочевины, мочевой кислоты, креатинина в плазме крови), снижение содержания глобулинов в крови (повышение соотношения альбумины/глобулины);
анаболическое действие на жировой обмен: повышение синтеза жирных кислот и триглицеридов, гиперхолестеринемия, мобилизация жира из подкожной клетчатки конечностей, отложение жира в области лица, плечевого пояса и живота;
влияние на обмен кальция (деминерализация костей);
снижение продукции тиреокальцитонина, что приводит к выведению кальция из костей и других тканей, гиперкальциемии и гиперкальциурии;
повышение продукции паратиреоидина, под действием которого в почках из 25-оксихолекальциферола образуется 1,25-диоксихолекальциферол. Это наиболее активный метаболит витамина D, обладающий гормональной активностью. Он действует на клетки кишечного эпителия, стимулируя синтез транспортного белка-носителя, необходимого для всасывания кальция; на клетки костей, вызывая рассасывание костной ткани (усиление процессов минерализации костей при лечении витамином D является следствием повышения всасывания кальция и фосфора из кишечника и увеличения их содержания в плазме крови); на почки, в умеренной степени повышая реабсорбцию кальция; на поперечнополосатую мускулатуру, усиливая захват мышцами кальция, необходимого для мышечного сокращения.
Классификация глюкокортикоидов:
1) Природные (кортизон, гидрокортизон (кортизол)), короткого действия
2) Синтетические
а) средней длительности (преднизолон, метилпреднизолон)
б) длительного действия (дексаметазон, триамцинолон, бетаметазон)
в) для местного применения (флуоцинолон (синафлан)
г) ингаляционного применения (беклометазон)

Фармакокинетика. Противовоспалительный эффект ГК связан с наличием гидроксильной группы в 11-м положении. Именно ее наличие и позволяет использовать кортизон и его производные как средства противовоспалительной терапии.
Кортизон и его синтетические аналоги эффективны при пероральном пути введения. С целью более быстрого получения высокой концентрации кортикостероидов в крови используют водорастворимые формы ГК или их суспензии. Незначительные изменения в химической структуре могут привести к существенному изменению абсорбции и продолжительности действия.
В плазме 90% кортизола обратимо связываются с белками двух типов – глобулинами (гликопротеин) и альбуминами. Глобулин имеет высокий аффинитет, но низкую связывающую способность, в то время как альбумины, наоборот, имеют низкий аффинитет, но высокую связывающую способность.
Метаболизм ГК сходен и может осуществляться несколькими путями, основной возможен лишь в печени, другой – и во внепеченочных тканях и даже в почках. Неактивные метаболиты глюкокортикоидов элиминируются через почки.
Микросомальные ферменты печени метаболизируют ГК до неактивных соединений, которые затем экскретируются почками. Метаболизм в печени усиливается при гипертиреозе и индуцируется фенобарбиталом и эфедрином. Гипотиреоз, цирроз, сопутствующее лечение эритромицином или олеандомицином ведут к снижению печеночного клиренса ГК. У больных с печеночно-клеточной недостаточностью и низким альбумином сыворотки в плазме циркулирует значительно больше несвязанной формы преднизолона.
При стрессах (инфекция, хирургическое вмешательство, гипогликемия) кора надпочечников способна увеличить синтез и секрецию ГК максимально в 10 раз. Цирроз печени уменьшает связывание кортизола, тогда как беременность, напротив, уменьшает долю его свободной фракции. У пациентов с гипогликемией следует уменьшать дозу ГК. Побочные эффекты у больных, получающих кортикостероиды, всецело определяются количеством именно свободной фракции. Вероятно, различная активность ГК определяется также разной степенью связывания с белками плазмы. Так, большая часть природного кортизола находится в связанном состоянии, тогда как только 3% метилпреднизолона и менее 0,1% дексаметазона связывается с транскортином. Фторированные соединения (метазоны) образуют группу с самой сильной ГК-активностью, известной до сих пор. Аналогичный препарат, содержащий в качестве галогена хлор, – беклометазон – особенно показан для локального эндобронхиального применения. Именно этерификация позволила получить препараты с пониженной всасываемостью для локального применения в дерматологии (флюоцинолона пивалат). Сукцинаты или ацетониды водорастворимы и применяются в виде препаратов для инъекций (например, преднизолона сукцинат) или как депо-препараты (триамсинолона ацетонид).
Все синтетические кортикостероиды обладают в различных соотношениях как глюкокортикоидной, так и минералокортикоидной активностью. Можно сказать, что желательный противовоспалительный эффект препаратов кортикостероидов коррелирует с их глюкокортикоидной активностью, тогда как нежелательные эффекты задержки жидкости и потери калия связаны с минералокортикоидными свойствами. Таким образом, если исключить заместительную терапию при надпочечниковой недостаточности, препараты кортикостероидов с преобладанием глюкокортикоидных эффектов имеют предпочтение над препаратами со значительным минералокортикоидным эффектом.
Знание эквивалентных дозировок кортикостероидов позволяет в случае надобности заменить один препарат другим. Существовавший ранее принцип «таблетка за таблетку» (то есть при необходимости перевести больного на другой глюкокортикоид ему назначали столько же таблеток нового препарата, сколько он получал до замены) в настоящее время не действует. Это объясняется внедрением в клиническую практику лекарственных форм глюкокортикоидов с разным содержанием действующего начала
В медицинской литературе широко распространены термины: «низкие» дозы глюкокортикоидов, «высокие» и т.д. О «низких» дозах кортикостероидов говорят в том случае, если суточная доза не превышает 15 мг (3-х таблеток) преднизолона (или эквивалентной дозы любого другого препарата). Такие дозы обычно назначаются для поддерживающего лечения. Если суточная доза преднизолона составляет 2040 мг (48 таблеток), говорят о «средних» дозах глюкокортикоидов, а более 40 мг/сут о «высоких». Значения, близкие к приведенным, получают и при расчете суточной дозы кортикостероидов на 1 кг массы тела больного. Условной границей между «средними» и «высокими» дозами является 0,5 мг преднизолона на 1 кг массы тела больного в сутки.
Показания и противопоказания:
Область применения глюкокортикоидов достаточно широка, поэтому ниже представлены общие показания к назначению и область применения глюкокортикоидов.
В целом, глюкокортикостероиды могут применяться в качестве средств:
заместительной терапии при недостаточности коры надпочечников;
супрессивной терапии при адреногенитальном синдроме;
фармакодинамической терапии (т. е. как средства симптоматического или патогенетического лечения в силу присущих им противовоспалительных, антиаллергических, иммуносупрессивных и других свойств).
Для заместительной терапии надпочечниковой недостаточности используют физиологические дозы глюкокортикоидов. У больных с хронической надпочечниковой недостаточностью препараты применяются пожизненно. Природные средства (кортизон и гидрокортизон) вводятся с учетом ритма секреции природных глюкокортикоидов (2/3 суточной дозы утром и 1/3 вечером), синтетические производные назначаются 1 раз в сутки утром.
При адреногенитальном синдроме для подавления секреции кортикотропина (и последующего снижения гиперсекреции андрогенов корой надпочечников) глюкокортикоиды применяются в терапевтических (т. е. супрафизиологических) дозах. Соответственно цели изменяется и ритм назначения гормонов. Глюкокортикоиды (кортизон или гидрокортизон) принимаются либо равными дозами 3 раза в сутки, либо 1/3 суточной дозы назначается утром, а 2/3 в вечернее время [5].
Фармакодинамическая терапия представляет собой наиболее частый вариант клинического применения глюкокортикоидов. Hепременным условием лечения является учет физиологического ритма секреции гормонов, что дает возможность сократить частоту и выраженность нежелательных эффектов.
Глюкокортикоиды показаны при:
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть картинку ]
- диффузных болезнях соединительной ткани (системная красная волчанка, тяжелое течение ревматоидного артрита, узелковый полиартериит и т. д.);

[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть картинку ]
- аллергических реакциях (отек Квинке, сенная лихорадка, крапивница, анафилактический шок);

[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть картинку ]
- болезнях почек (быстропрогрессирующий гломерулонефрит и др.);

[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть картинку ]
- заболеваниях надпочечников (болезнь Аддисона);

[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть картинку ]
- болезнях крови (аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура и т. д.);

[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть картинку ]
- болезнях легких (бронхиальная астма);

[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть картинку ]
- заболеваниях желудочно-кишечного тракта (например, болезнь Крона, отдельные формы цирроза печени и др.);

[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть картинку ]
- заболеваниях нервной системы (некоторые виды судорог);

[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть картинку ]
- болезнях глаз (аллергические кератиты, конъюнктивиты и т. д.);

[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть картинку ]
- заболеваниях кожи (в том числе узловатая эритема, экзема и др.);

[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть картинку ]
- злокачественных опухолях (прежде всего лейкозы и лимфопролиферативные заболевания);

[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть картинку ]
- отеках головного мозга различного генеза;

[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть картинку ]
- некоторых инфекционных заболеваниях (туберкулезный перикардит, пневмоцистная пневмония и др.);

[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть картинку ]
- тяжелых шоковых состояниях.

Поскольку глюкокортикоиды являются природными гормонами или их синтетическими аналогами, они не имеют абсолютных противопоказаний к назначению. В неотложных случаях гормоны применяются вообще без учета противопоказаний.
В целом, решение о местном применении кортикостероидов обычно не вызывает значительных затруднений у врачей. При необходимости системного приема глюкокортикоидов предпочтение отдается пероральному. Если невозможно вводить эти препараты внутрь, их можно использовать в суппозиториях; доза в этом случае увеличивается на 2550%. Существующие в инъекционных формах глюкокортикоиды при внутримышечном и, в особенности, внутривенном введении быстро метаболизируются в организме, в связи с чем, их действие кратковременно и в большинстве случаев недостаточно для проведения длительного лечения. Для получения эквивалентного, сравнительно с пероральным приемом, лечебного эффекта, парентерально пришлось бы вводить дозы в 24 раза большие и использовать частые инъекции. Существующие пролонгированные препараты для парентерального применения (например, триамцинолона ацетонид, или кеналог) используются не для активного «подавляющего» лечения, а большей частью в качестве средств поддерживающей или местной (например, внутрисуставной) терапии.
В утренние часы гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось наименее чувствительна к угнетающим влияниям экзогенных кортикостероидов. При делении суточной дозы глюкокортикоидов на 34 части и приеме их через равные промежутки времени риск подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси возрастает. Поэтому в большинстве случаев гормоны назначают в виде одной утренней дозы (прежде всего препараты длительного действия), либо 2/33/4 суточной дозы принимаются утром, а оставшаяся часть около полудня. Такая схема применения позволяет уменьшить опасность угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и снизить риск развития остеопороза.
Терапевтическая эффективность глюкокортикоидов нарастает при увеличении дозы и частоты приема, но в равной степени возрастает и выраженность осложнений. При альтернирующем (через день) применении гормонов число побочных реакций меньше, но во многих случаях такой режим приема оказывается недостаточно эффективным (например, при заболеваниях крови, неспецифическом язвенном колите, злокачественных опухолях, а также при тяжелом течении заболеваний. Альтернирующую терапию, как правило, используют после подавления воспалительной и иммунологической активности при снижении дозы глюкокортикоидов и переходе на поддерживающее лечение. При альтернирующем режиме приема доза гормонов, необходимая для 48-часового промежутка времени, вводится каждый второй день утром за один раз. Такой подход позволяет снизить угнетающее воздействие экзогенных глюкокортикоидов на функцию коры надпочечников больного и, следовательно, предотвратить ее атрофию. Кроме того, при альтернирующем применении глюкокортикоидов опасность возникновения инфекционных осложнений уменьшается, а задержка роста у детей не столь выражена, как при ежедневном приеме гормонов.
Только в редких случаях (например, при нефротическом синдроме у детей) альтернирующая терапия назначается с первых дней лечения. Обычно такой режим введения гормонов резервируется для больных, у которых удалось добиться стабилизации состояния с помощью ежедневного применения глюкокортикоидов. При альтернирующем лечении используются только кортикостероиды средней продолжительности действия (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон). После приема одной дозы этих препаратов гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось подавляется на 1236 часов. При назначении через день глюкокортикоидов длительного действия (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) сохраняется опасность угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, в связи с чем, использовать их для альтернирующего лечения нерационально. Область же применения природных гормонов (кортизон и гидрокортизон) в настоящее время ограничивается рамками заместительной терапии при надпочечниковой недостаточности и супрессивного лечения при адреногенитальном синдроме.
При обострении симптомов заболевания во второй («безгормональный») день рекомендуется увеличить дозу препарата в первые сутки, либо принять небольшую дополнительную дозу на второй день.
Высокие дозы (например, 0,61,0 мг преднизолона на 1 кг массы тела в сутки), либо дозы, разделенные на несколько приемов в течение дня, показаны в ранних фазах наиболее агрессивных заболеваний. Нужно стремиться перевести больного в течение 12 недель на однократный утренний прием всей суточной дозы. Дальнейшее снижение до минимальной эффективной поддерживающей дозы (предпочтителен альтернирующий прием) определяется конкретными клиническими обстоятельствами. Слишком постепенное снижение сочетается с увеличением числа и выраженности побочных эффектов лечения глюкокортикоидами, а слишкомм быстрое предрасполагает к обострению заболевания.
C целью уменьшения побочных эффектов следует рассмотреть возможность «сбережения стероидов». В ревматологии, например, это достигается посредством применения нестероидных противовоспалительных препаратов или средств базисной терапии (иммунодепрессанты, антималярийные препараты и т. п.). Альтернация является другим вариантом уменьшения осложнений стероидной терапии.
Терапия высокими дозами глюкокортикоидов может оказаться неудовлетворительной вследствие недостаточной эффективности и/или появления тяжелых осложнений. В подобных случаях следует рассмотреть возможность пульс-терапии, т. е. внутривенного введения очень больших доз гормонов в течение короткого времени. Хотя четкого определения пульс-терапии до сих пор не существует, под этим термином обычно понимают быстрое (в течение 3060 минут) внутривенное введение больших доз глюкокортикоидов (не менее 1 г) один раз в день на протяжении 3 суток. В более общем виде пульс-терапию можно представить как внутривенное введение метилпреднизолона (именно этот препарат используется чаще других) в дозе до 1 г/кв. метр поверхности тела в течение 15 дней. В настоящее время пульс-терапия стероидными гормонами нередко применяется в начале лечения ряда быстропрогрессирующих иммунологически опосредованных заболеваний. Целесообразность этого метода для длительной поддерживающей терапии, по-видимому, ограничена.
В целом, при местном применении стероидов развивается меньше токсических эффектов, чем при системном использовании. Наибольшее число нежелательных явлений при системном применении гормонов возникает в том случае, если суточная доза делится на несколько приемов. Когда суточная доза принимается за один прием, число неблагоприятных эффектов меньше, а наименее токсичен режим альтернирующего приема.
При ежедневном приеме, синтетические аналоги глюкокортикоидов с длительным периодом полувыведения (например, дексаметазон) вызывают побочные эффекты чаще, чем препараты с коротким и промежуточным периодом полувыведения. Назначение высших доз стероидов сравнительно безопасно, если продолжительность их применения не превышает одной недели; при более длительном приеме таких доз можно предсказывать клинически значимые побочные и токсические эффекты.
Применение природных и нефторированных глюкокортикоидов при беременности в целом безопасно для плода. При длительном приеме фторированных препаратов возможно развитие нежелательных эффектов у плода, в том числе уродств. Если роженица принимала глюкокортикоиды в течение предшествующих 1,52-х лет, для профилактики острой надпочечниковой недостаточности дополнительно вводят гидрокортизона гемисукцинат по 100 мг каждые 6 часов.
При кормлении грудью низкие дозы гормонов, эквивалентные 5 мг преднизолона, не представляют опасности для ребенка. Более высокие дозы препаратов могут вызвать задержку роста и угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси у малыша. Поэтому женщинам, принимающим умеренные и высокие дозы глюкокортикоидов, не рекомендуют кормить ребенка грудью.
Для профилактики синдрома дыхательных расстройств у недоношенных детей применяют препараты длительного действия (чаще всего дексаметазон). Рекомендуется внутримышечное введение дексаметазона роженице при сроке беременности до 34 недель за 2448 часов до ожидаемых родов. Повторное введение препарата возможно, если преждевременные роды не произошли в течение ближайших 7 дней.
Осложнения терапии глюкокортикоидами:
характерные для начальных этапов лечения: бессонница, эмоциональная лабильность, повышенный аппетит и/или прибавка в весе
типичные у больных при наличии факторов риска или токсических эффектов других лекарств: артериальная гипертензия, гипергликемия, язвообразование в желудке и двенадцатиперстной кишке, угри
ожидаемые при применении высоких доз в течение длительного времени (по мере возможности риск этих осложнений уменьшают посредством рационального подхода к дозировке глюкокортикоидов и применения стероид-сберегающих средств): «кушингоидный» внешний вид,подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, остеонекроз, миопатия, плохое заживление ран
поздние и развивающиеся постепенно (вероятно, обусловлены кумуляцией дозы): остеопороз, атрофия кожи, катаракта, атеросклероз, задержка роста, жировое перерождение печени.

VIII. Самостоятельная работа студентов
Задание № 1. Проведите анализ истории болезни стационарного больного. Для этого:
проанализируйте правильность предварительного и окончательного клинического диагноза;
оцените предложенную терапию и внесите свои предложения.
Задание № 2. Обследуйте вновь поступившего больного. Для этого:
соберите анамнез, обратите особое внимание на предшествующую терапию, сопутствующую патологию;
проведите объективный осмотр больного, установите степень тяжести заболевания;
сформулируйте предварительный диагноз на основании анамнеза и объективных данных;
составьте план обследования и лечения, обоснуйте свои назначения.
Задание № 3. Проведите анализ истории болезни больного с хроническим болевым синдромом. Для этого:
проанализируете этиологию и патогенез развития болевого синдрома при данном заболевании;
оцените выраженность болевого синдрома у пациента по дневникам динамического наблюдения;
оцените предложенный метод анальгезии, при необходимости внесите коррективы и обоснуйте их.
Задание № 4. Пациентке с СКВ был назначен глюкокортикоидный препарат пролонгированного действия. Несмотря на полученные рекомендации, пациентка принимала препарат по 1 таблетке 3 раза в день после еды. В связи с повышением массы тела и ухудшением самочувствия, самовольно прекратила прием препарата. Была доставлена в стационар с признаками острой надпочечниковой недостаточности.
определите возможную причину развившегося угрожающего состояния;
скорректируйте дальнейшую терапию.

IX. Клинические задачи и тестовый контроль
Задача №1. Больной 39 лет (вес 92 кг) находится в ОРИТ после панкреатодуоденальной резекции (вторые сутки после операции). В сознании, стонет, жалуется на выраженные боли в области послеоперационной раны, дыхание поверхностное, щадящее. Объективно АД 170/95 мм рт.ст., ЧСС 110 в минуту, t тела 37,2 С
· (в анамнезе сердечно-сосудистая патология отсутствует). Из анальгетиков получает промедол 1% по 2 мл в/м 4 раза в сутки.
проанализируйте адекватность анальгезии;
определите тактику ведения больного, необходимую коррекцию лечения?
Задача №2. Больная 78 лет поступила в ОРИТ с диагнозом острый крупноочаговый инфаркт миокарда. С целью купирования болевого синдрома внутривенно введен 1 мл 1% раствора морфина. Через 10 минут после введения у больной развилось апноэ.
объясните причину развившегося состояния больной;
тактика в данной ситуации;
что необходимо учитывать для минимизации риска данного осложнения?
Задача №3. Больная 41 год поступила в стационар с жалобами на слабость, тошноту, рвоту, уменьшение количества мочи. Со слов пациентки считает себя больной в течение 3 дней, когда почувствовала недомогание, заметила снижение диуреза. Из перенесенных заболеваний отмечает только простудные. При более тщательном расспросе выяснилось, что она в течение последних 2,5 недель самостоятельно принимает аспирин по 2 таблетки 3 раза в день, т.к. беспокоят боли в пояснице, к врачу не обращалась. После клинико-лабораторного обследования больная переведена в ОРИТ с диагнозом: острый интерстициальный нефрит, ОПН, олигоанурическая стадия.
объясните, с чем связано развитие заболевания;
тактика ведения больной?
Решение
Задача №1.
адекватная анальгезия в послеоперационном периоде – это отсутствие болевого синдрома. У пациента имеются признаки неадекватного обезболивания: жалобы, гипертензия, тахикардия;
тактика ведения:
оптимальный вариант при ПДР – продленная эпидуральная анальгезия;
альтернатива – увеличение дозы промедола до 160 мг/сут; замена промедола морфином; комбинация промедола с ненаркотическими анальгетиками (трамадолом, кеторолом и др.);
после коррекции лечения – повторная оценка адекватности анальгезии.
Задача №2.
апноэ у больной связано с введением морфина, который вызывает депрессию дыхания;
тактика – сердечно-легочная реанимация по принципу АВС для восстановления витальных функций;
для минимизации риска данного осложнения необходимо учитывать возраст пациента – пожилые пациенты более чувствительны к опиоидам, поэтому необходимо уменьшить концентрацию вводимого внутривенно раствора (разведение), введение промедола внутримышечно.
Задача №3.
развитие заболевания связано с бесконтрольным приемом аспирина, который оказывает нефротоксическое действие;
оказание помощи согласно протоколам ведения больных с ОПН.
Тестовый контроль:
Тест №1
Механизм действия неопиоидных анальгетиков связан с блокированием фермента:
моноаминооксидазы
ксантиноксидазы
*циклооксигеназы
ацетилхолинэстеразы
карбоангидразы
Тест №2
К полным агонистам опиоидных рецепторов относят:
кеторол
*морфин
*фентанил
налоксон
пентазоцин
Тест №3
К опиоидным рецепторам относят следующие типы:

·1,
·2,
·1,
·2, d1, d2
м1, м2, м3, н1, н2
ГАМК-рецепторы
*
·,
·,
·,
·,
·
Тест №4
При передозировке опиоидных анальгетиков используют:
налбуфин
*налоксон
ниаламид
бемегрид
кордиамин
Тест №5
Показания к проведению системной глюкокортикостероидной терапии являются все, кроме:
Тяжелое течение БА при отсутствии эффекта от остальных методов лечения
Кортикозависимая БА
*«Синдром запирания бронхов»
Системная склеродермия
Серопозитивный ревматоидный артрит
Тест №6
Укажите главный механизм действия ацетилсалициловой кислоты:
а) ингибирует моноаминоксидазу (МАО)
б) ингибирует холинэстеразу
в) *ингибирует циклооксигеназу (ЦОГ)
г) ингибирует фосфолипазу С
д) ингибирует фосфодиэстеразу
Тест № 7
Укажите препарат избирательный ингибитор ЦОГ-2:
а) ортофен
б) ибупрофен
в) напроксен
г) *мелоксикам
д) кеторол
Тест № 8
Ацетилсалициловую кислоту не назначают детям при вирусных инфекциях в качестве жаропонижающего следствие того, что:
а) не дает эффекта
б) провоцирует развитие язвы слизистой желудка
в) развивается некроз почечных канальцев
г) *развивается гепатогенная энцефалопатия
д) оказывает ототоксическое действие
Тест № 9
Целью назначения ацетилсалициловой кислоты при стенокардии является:
а) жаропонижающий эффект
б) обезболивающее действие
в) тромболитическая терапия
г) *антиагрегационная терапия
д) снижение потребности миокарда в кислороде
Тест № 10
Какой препарат из перечисленных обладает более выраженным анальгезирующим эффектом:
а) парацетамол
б) аспирин
в) анальгин
г) ибупрофен
д) *кеторол
Тест № 11
В качестве меры профилактики нестероидной гастродуоденопатии можно использовать:
а) внутримышечное введение НПВС
б) использование больших доз
в) *использование кишечнорастворимых форм
г) комбинирование с глюкокортикоидами
д) комбинирование с антикоагулянтами
Тест № 12
Самым сильным противовоспалительным эффектов их НПВС обладает:
а) *индометацин
б) аспирин
в) анальгин
г) ибупрофен
д) кеторол
Тест № 13
Основной механизм противовоспалительного действия глюкокортикоидов:
а) активируют циклооксигеназу
б) *ингибируют фосфлипазу А2
в) ингибируют моноаминоксидазу
г) ингибируют катехол-О-метилтрансферазу
д) ингибируют
·-гликозидазу
Тест № 14
Не характерным побочным эффектом при системном применении глюкокортикоидов является:
а) артериальная гипертензия
б) язвенное поражение слизистой желудка
в) психоз
г)* гипогликемия
д) нарушение распределения жира
Тест № 15
Определить гормональный препарат: оказывает противовоспалительное, противоаллергическое, иммунодепрессивное действие; повышает содержание глюкозы в крови; стимулирует распад белков в мышцах; вызывает перераспределение жировой ткани в организме:
а) адреналин
б) дезоксикортикостерона ацетат (ДОКСА)
в) тестостерона пропионат
г) феноболин
д) *преднизолон
Тест № 16
Отметить одно из основных показаний к назначению глюкокортикоидов:
а) сахарный диабет
б) несахарный диабет
в) кахексия
г) бесплодие
д) *аутоиммунные заболевания
* правильные ответы









13PAGE 15


13PAGE 142115




Заголовок 2 Заголовок 3 Заголовок 4 Заголовок 815

Приложенные файлы

  • doc 19035671
    Размер файла: 297 kB Загрузок: 2

Добавить комментарий